バルプロ酸

バルプロ酸 天然に存在しないカルボン酸です。 1881年に初めて合成され、抗てんかん薬として使用されています。妊娠中や授乳中の女性には使用しないでください。

バルプロ酸とは何ですか？

バルプロ酸は天然に存在しないカルボン酸です。カルボン酸は、1つ以上のカルボキシ基（-COOH）を持つ有機化合物です。バルプロ酸とその塩（いわゆるバルプロ酸）は、抗てんかん薬（抗けいれん薬）として薬用に使用されています。 バルプロ酸の化学式はC8H16O2で、モル質量は144.21 g・mol − 1です。

バルプロ酸は1881年に初めて合成されました。最初は水不溶性物質の溶媒として使用されていました。バルプロ酸の合成は、出発物質であるシアノ酢酸エチルと2等量の1-ブロモプロパンを介して行われます。ナトリウムエトキシドを添加すると、これらの物質はカルボニル化合物のエノール型のアニオンを介して反応し、α、α-ジプロピルシアノ酢酸エステルを形成します。次に、エステル開裂と脱炭酸が基本的な環境で行われます。

これらのプロセスにより、ジプロピルアセトニトリルが生成されます。これは、水との反応（加水分解）によってバルプロ酸に変換できます。マロン酸エステル合成は、上記のバルプロ酸の合成に代わるものです。

薬理効果

てんかんの治療では、バルプロ酸、バルプロ酸の塩が使用され、胃でバルプロ酸に変換されます。適用は、経口または静脈内のいずれかで行うことができます。

バルプロ酸は非常に速く吸収され、血漿タンパク結合も90％以上あります。バルプロ酸は肝臓で代謝されます。活性物質の3％未満が変化せずに尿中に排泄されます。バルプロ酸の血漿半減期は14時間です。ただし、他のてんかんと組み合わせると減少する可能性があることに注意してください。

バルプロ酸の効果は、中枢神経系のイオンチャネルを閉じる能力によるものです。イオンチャネルを閉じることにより、イオンはもはや細胞に入ることができず、そこに活動電位を引き起こすことができません。ナトリウムとカルシウムの両方のイオンチャネルは、バルプロ酸のこの効果によって影響を受けます。これら2つのイオンチャネルは、てんかんにおける活動電位の発生の増加に関与しています。

バルプロ酸はまた、GABAの分解を阻害し、同時にGABAの合成を刺激することにより、神経伝達物質GABAの効果を高めます。神経伝達物質GABAは、細胞への塩化物イオンの流入を増加させ、細胞の興奮性を低下させます。

さらに、バルプロ酸は、細胞や個々の遺伝子の活性を変化させる可能性があるアセチル化を介して、エピジェネティックシステムに介入します。バルプロ酸は酵素ヒストンデアセチラーゼを阻害し、DNAパッケージングの密度を緩めます。バルプロ酸はヒストンのアセチル化の程度を介して遺伝子活性を調節します。このメカニズムは胚の奇形につながります。そのため、妊婦にバルプロ酸を使用してはなりません。

しかし、さらに、遺伝子発現の調節は腫瘍形成の本質的な側面であるため、バルプロ酸はまた、癌治療における可能な有効成分になります。遺伝子活性を調節することにより、バルプロ酸は、遺伝子の閉塞を取り除くことにより正常な遺伝子活性を可能にするか、または細胞死を誘発することができます。バルプロ酸のこの効果は現在さらに研究されています。

医療アプリケーションと使用

バルプロ酸は抗てんかん薬として使用されます。てんかんの一般化された形態、起床時の大麻てんかんおよび青年期ミオクロニーてんかん、双極性障害、統合失調症型からの精神病、依存症、治療不応性うつ病、片頭痛予防および群発頭痛の予防に使用されます。バルプロ酸は効果がありますが、最後の2つのアプリケーション領域では承認されていません。

バルプロ酸は、他の抗てんかん薬を使用できない場合にのみ小さな子供に使用できます。双極性障害の長期相予防のベネフィットが不十分である証拠があるため、この適応症に対する承認はありません。

リスクと副作用

バルプロ酸は胚の変形を引き起こすため、妊婦には使用しないでください。妊娠中のバルプロ酸の使用が子供の認知障害につながるという証拠もあります。言語能力と記憶の問題は、ここでは特に一般的です。さらに、子供はしばしば自閉症スペクトラムから実際の自閉症に及ぶ障害を経験します。母乳育児中はバルプロ酸も使用しないでください。

バルプロ酸による治療中に様々な副作用が発生する可能性があります。これらには、かゆみと発疹、頭痛、めまい、不安定な動きと視覚障害、食欲不振または食欲の増加、体重減少または増加、眠気、振戦（振戦）、眼振（無秩序なリズミカルな動き、通常は目）、一時的脱毛、重度の、場合によっては致命的な肝障害、難聴、感覚異常および感受性障害、パーキンソン様運動障害、ならびに血球数および血液凝固障害の変化。

血中のアンモニウム濃度はしばしば上昇します。時折、行動障害、出血、胃腸の不調、胸水、消化不良、唾液分泌の増加、血中インスリン濃度の増加、浮腫、妄想、月経障害、脳への一時的な損傷、昏睡、血管の炎症、皮膚の発疹があります。

耳鳴り、骨髄異形成症候群、甲状腺機能低下、脳機能障害を伴う慢性脳症、重度の皮膚反応、エリテマトーデス、骨髄機能障害、腎機能障害（ファンコーニ症候群）、過酸性（代謝性アシドーシス）、および湿潤はまれにしか起こりません、赤血球の色素（ポルフィリン）の代謝障害、男性の不妊症、血中のテストステロンの増加（女性）、卵巣の嚢胞性変化、口腔粘膜の炎症。

発熱、顔、口と首の腫れ、リンパ球増加症、子供のビオチン欠乏症、幻覚、歯茎の腫れ、体温の低下も可能です。